摘    要

帕金森病属于中枢精神系统变性疾病，早期治疗主要是药物治疗法和外科损伤手术法。新兴的深部脑刺激技术(DBS)以其可调节性、微损伤性和可回复性，很快成为新的治疗手段。

本文先对DBS系统进行了介绍，对其DBS 装置、作用机制、疾病治疗和发展方向等进行了阐述。为了对闭环DBS系统的控制作用进行验证，本文提出了一个闭环DBS系统的设计模型，并在MATLAB软件上进行仿真验证了设计的可行性。在此基础上提出了闭环DBS的FPGA实现研究。其中详细介绍了FPGA特点、优势和开发环境，两种表述方式不同的PID算法和PID算法的FPGA实现程序并完成仿真，基于FPGA芯片的DBS控制器设计包括各部件的选择和连线并绘制控制器PCB图。最后总结了经验和不足并对未来进行了展望。

第一章    绪论

1.1  研究背景

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）拥有很长的历史，多见于老年人，属于中枢精神系统变性疾病，在1817年被英国学者发现^[1]。据统计，我国70岁以上老年人中，帕金森病有着高达1.7%的发病率，相当可怕。现如今导致帕金森病症的确切病理尚不清楚，主要是由遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等共同引起造成，是多种不同机制协同作用的结果^[2]。

帕金森病的临床表现主要是静止性震颤、肌肉僵直、行动迟缓、感觉异常等^[3]。静止性震颤一般是最早的病态症状。震颤往往是从身体远端最先出现，一般是人体的手指，表现为手指不受控制不由自主地颤抖，随便时间的推移，发病位置逐渐由上半肢扩散到下半肢，后期甚至可能影响唇部、舌头以及脑部。早期震颤的症状不明显，多是肢体处于某一特定姿势时，震颤才有可能发生，并且当肢体改变姿势体位，如起身等症状就会消失。到发病后期时，震颤出现的更为频繁，只要身体部位出现静止，肢体某部就可能出现不受意识控制的颤抖，这称为静止性震颤^[4]。肌肉僵直、行动迟缓与震颤的发病位置一样，往往都是从身体远端出现异常，发病初期身体一侧的肢体会变得很僵硬，运动不灵活，往往再不能做一些细致的工作如穿针引线，随着病情越来越重，一些日常活动也无法独自完成，甚至于写字都不能顺利完成，晚期时病人通常各种活动都无法进行，生活不能自理^[3]。

迄今为止的一百多年内，帕金森的治疗主要是以左旋多巴制剂为代表的药物治疗法和外科损伤手术法^[5]。左旋多巴制剂对帕金森的有效缓解时长一般在3到5年左右，并且随着病情加深，病人对药物抗性增强，药物的有效维持时间大大缩短，最后甚至无效的情况，并且长期使用左旋多巴药物，还会出现典型的副作用，包括恶心、厌食、呕吐、运动障碍、幻觉和精神病，这些都使得药物的使用受到了限制。药物治疗帕金森病的总目标是：（1）控制症状发生, 减少帕金森对病人生活的影响；（2）延缓病情恶化程度；（3）在能控制病情的前提下尽量减缓病人对药物的抗性，延长药物的使用时间；（4）减少药物治疗的负面效果和反向作用。总体来说，药物治疗法只能控制现有症状，对疾病的改善效果不大，更无法彻底治愈帕金森^[6]。作为药物治疗法的一种辅助手段，外科损伤手术法往往是通过射频损坏甚至切除病灶点来达到治疗的目的，但是这种外科损伤手术危害性非常大，手术存着极大风险，一旦损伤切除，无法复原，常常产生不可预知的恶性后果^[7]，如语言障碍，感觉障碍，偏瘫等，损伤率高达25%。

由于治疗帕金森的几种方法都有不同程度的缺陷，科研工作者开始研究新的治疗方法，深部脑刺激技术（deep brain stimulation，DBS）。早在二十世纪五十年代，Poole就第一次运用深部脑刺激器刺激尾状核，成功治愈了一名帕金森患者的抑郁症^[8]。到了二十世纪八十年代末，深部脑刺激技术开始兴起并应用于多种药物顽固性运动功能障碍疾病，特别是帕金森症。由于DBS的技术的可调节性，微损伤性和可回复性，很快取代了初始的药物治疗法和外科损伤手术法的地位，成为主要的治疗手段^[9]。1993年，DBS通过了欧洲的CE标准。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration FDA)在1997年 也通过了Medtonic 公司的Activa 脑深部电刺激系统用于治疗特发性震颤，2002 年和2003年分别授权治疗帕金森病和肌张力障碍，2009 年批准治疗强迫症^[10]。现已知，DBS还能用于治疗多种其他的精神类疾病，如抑郁症，强迫症，妥瑞式症等。至今已有超过5万人使用了深部脑刺激器得到了有效治疗，其中也包括肌张力障碍和震颤的患者^[11]。大量的临床治疗和良好的疗效也使得DBS获得了美国精神病协会（AAN）的认可，各国科研人员投入大量精力进行研究和探讨。

1.2  研究意义

尽管药物治疗法能有效缓解帕金森症状，但是由于药物法对帕金森疾病只起调节延缓的作用，本身并不能从根本上完全治愈帕金森，甚至无法起到有效的治疗作用，只能延缓病情发作，使患者走在慢性死亡的道路上。而外科损伤手术法尽管在早期的治疗中能发挥优良的效果，但是这种效果大多维持3至4年，并且由于损伤手术的不可回复性，往往术后伴随着并发症的出现，得不偿失。所以急切需要研究一种新型的治疗方式，它有良好的治疗效果，能彻底治愈帕金森病，并且不会有严重的后遗症产生，这就出现了深部脑刺激治疗法。

开环深部脑刺激器的脉冲发生器和刺激片通过外科手术植入，通过植入产生的脉冲向大脑发射可调的方波进行刺激，刺激频率一般是几赫兹到几百赫兹^[12]。外科医生通过改变不同的刺激参数来调整不同的刺激方波。

DBS的治疗效果与外科手术法类似，都是阻止某些脑部异常信号的传递^[13]。但外科损伤手术是永久性毁损病灶区域，而DBS技术是通过释放脉冲刺激信号影响信号传递，是可回复的，可以在手术后依据病情和病症调整刺激信号，对大病恢复有较大好处。与外科手术法相比，DBS治疗法有着许多不可比拟的优点：（1）只影响刺激靶点周围小范围区域的神经元，损伤区域更小。（2）能够准确定位病态区域并定向治疗，可以依据不同的病态特性施加不同的刺激信号，提高刺激效率。（3）治疗过程中能依据病情变化调节刺激信号的强度、频率等，刺激效果明显^[14]。

尽管目前为止DBS技术获得了大量的成功，但是临床投入使用的开环脑部刺激器也暴露出了诸多的问题。开环深部脑刺激器对外科医生的治疗水平和治疗经验有很强的依赖性，治疗往往带有主观性，并且人工调整也具有不及时性、不准确性。参数调试的人工性和主观性限制导致刺激参数常常不能按照病情进展有效地及时调整，容易出现刺激效率低甚至产生副作用的情况，对病情治疗产生阻碍作用。其具有的隐患无法被忽视，可能产生的不良后果人们也无法承担。为了解决上述出现的刺激机制问题，闭环深部脑刺激技术孕育而出并得到了大量重视和研究。而闭环深部脑刺激器的神经电信号是由植入的记录电极测取，测得的信号送回刺激器，按照设定好的算法进行数据处理，反馈调整相应合适的刺激参数，提高刺激效率。闭环控制器则能依据对患者身体数据的测量与分析，及时调整合理的刺激参数，规避风险，达到最好的医治功效。

与开环DBS系统相比，这种闭环DBS系统能时时刻刻根据患者的脑部电信号确定合适的刺激信号，避免患者正常状态的神经元也接受刺激信号的副作用刺激，恶化病情^[15]。同时，由于闭环DBS系统是反馈控制，使得患者新病变的神经元可以在病变之初就受到刺激信号作用，从根本上减少了病态的细胞。

迄今为止，对于DBS系统的设计多是基于单片机芯片，尽管单片机的体积小、质量轻、价格便宜，但是由于单片机芯片是单线程，程序语句需要等待单片机周期才能执行，速度慢，语句执行费时费力。而FPGA不同逻辑可以并行执行，可以同时处理不同任务，有处理更复杂功能的能力，这就导致了FPGA工作更有效率。目前，DBS的FPGA实现研究尚处于初级阶段，成果并不多。本文将发挥FPGA能并行计算效率高、设计灵活、可重复配置、功能更为复杂强大的特点，对基于FPGA的闭环DBS系统进行探讨和研究。

1.3  研究思路

本文设计了基于FPGA的闭环DBS系统，并编写基于FPGA的PID算法程序，绘制了基于FPGA设计的控制器原理图。

首先，深入学习并理解丘脑神经元的特性以及数学模型，选择合适的参数和模型。本文中，选取的是基于Rubin-Terman模型建立的丘脑神经元模型，选取钙离子通道门控变量为反馈信号，基于MATLAB软件，仿真一阵套闭环DBS系统，验证使用PID算法的闭环DBS系统对丘脑病态神经元是否具有调节治疗效果。

其次，设计能输入FPGA中 PID程序。本文依据增量PID算法的特点，先设计各自的简单小模块，再将小模块按算法的逻辑关系连接起来，最后利用该PID算法控制输出脉冲信号。

最后，利用Altium Designer设计DBS系统的控制器。该控制器设计最重要的部分就是使FPGA正常工作，也就是设计FPGA的最小系统。

1.4  主要贡献

本文基于Rubin-Terman模型^[23,24]在MATLAB建立了一个丘脑神经元的数学模型，并验证了闭环DBS系统对帕金森病的调节作用。

本文详细阐述了两种表达方式不同的PID算法，并汇编了增量式PID算法的VHDL语言，使FPGA能利用PID算法的优势控制输出不同的脉冲信号。

本文利用Altium Designer开发工具设计了FPGA的最小系统，包括电源、晶振、A/D转换器、D/A转换器等控制模块的原理图绘制，并依据原理图在Altium Designer上生成了对应的PCB图，依据该PCB图可以在工厂中制作电路板实物，即闭环DBS系统的控制器。

1.5  本文的研究内容

本文主要做的工作是设计闭环深部脑刺激系统，在充分了解熟悉DBS作用机制的基础上，在MATLAB软件中设计仿真闭环DBS控制系统对丘脑神经元数学模型的控制。并对该闭环系统的FPGA实现进行了研究。设计了PID算法的FPGA实现以及以FPGA为核心的DBS控制器的设计。具体的研究内容如下：

第一章：绪论。本章介绍了深部脑刺激系统的发展状况、应用情况以及研究和应用的前景，然后阐明了本文设计的研究思路和方法，研究意思和主要贡献。

第二章：DBS概述与闭环DBS的仿真实现。本章介绍了DBS系统的组成，研究了DBS系统的作用机制。并在MATLAB程序中建立了闭环DBS系统，实现了该系统对丘脑神经元数学模型的闭环PID控制。

第三章：PID算法的FPGA程序设计。本章首先介绍了两种不同形式的PID算法，再介绍了FPGA优点和FPGA的设计步骤，最后利用VHDL语言编写了增量式PID算法的程序，并在仿真中控制输出不同的脉冲信号。

第四章：DBS控制器设计。本章重点介绍了FPGA最小系统的电路原理图设计。该系统模块包括晶振、电压、FPGA芯片等。给出了各模块与FPGA引脚的连线。最后绘制了该DBS控制器的PCB图。

第五章：总结与展望。本章对本课题的工作进行总结，并对以后的工作进行展望。

第二章    DBS概述与闭环DBS的仿真实现

2.1  DBS的系统组成及其作用机制研究

开环深部脑刺激系统一般由三部分组成：植入式脉冲发生器，电极探头和连接两部分用的延长线。闭环深部脑刺激系统也是这三部分组成，但是相比于开环系统，植入式脉冲发生器内增加了数据采集处理单元和算法实施单元，电极探头也由单一的刺激电极增加了记录电极用于采集反馈信号^[16]。

当闭环神经刺激系统工作时，由记录电极测取相应的神经元的生物电信号，并通过连接的延长线传输到植入式脉冲发生器，由于植入前已经对脉冲发生器编写了相应的算法，接收到的电信号通过数据处理和算法实施，选择对应的刺激参数，并通过刺激电极释放刺激方波对靶点区域进行刺激。或者在刺激电极对目标区域刺激后，由记录电极测取神经元的生物电信号，通过算法处理后自适应地调整刺激参数^[17]，使刺激器达到最高工作效率，时时刻刻为患者量身定制最佳最优的治疗方案。

迄今为止，深度脑刺激系统的工作机理尚未得到完全揭示，因为DBS系统对人体内测取的生物参考信号选择也处于实验摸索期。测取的参考信号主要分为两大类：生理电信号和生物化学信号。即测取的是神经动作电位的变化和人体内某种神经递质的变化。几十年内，实验使用证明有效的神经电位有：下丘脑腹中间核局部场电位，丘脑底核局部场电位，电诱发复合动作电位等^[18]。有效的神经递质也有多巴胺等^[9]。若能成功揭示某种神经递质的释放与刺激强度之间的关系，就能合理地给出相应的植入式算法，从而成功设计一整套闭环深部脑刺激系统。

由于深部脑刺激技术对于不同的生物种类有不同的作用效果，效果的明显与否也存着差异，通过对大量的实验数据研究，深部脑刺激的治疗效果与以下几个因素有关^[19]：

第一，最关键的就是生物本身的生理结构和生理特征：生物电信号的差异是由离子通道的开关来控制的，神经元细胞内具有大量的离子通道，不同生物的同一位置神经元细胞亦对电压的敏感程度不同，受到电压信号刺激的反应时间也不尽相同，甚至同一生物，不同位置神经元细胞也差异明显。

第二，刺激参数。深部脑刺激的刺激参数可以改变刺激的频率，强度等特点，对于不同的刺激信号，神经元细胞的反应也有相应变化。选择最优刺激参数才能使深部脑刺激器达到最高工作效率。

第三，三维形态。由于刺激电极作用的并不是单一的靶点细胞，而是靶点细胞对应的一大片区域，不同三维形态的神经元，受到的来自相连接刺激电极的电信号刺激的效果也会有所不同。受到相同刺激的不同三维结构区域，产生的作用甚至可能正反相背，截然不同。

现今由于对深部脑刺激系统的作用机理尚不明确，有二大不同的观点体系^[20]：一是深部脑刺激系统通过刺激信号调节了病理性神经网络功能，从而抑制病理网络活动。二是深部脑刺激系统通过刺激信号抑制或阻止神经信号的输出使对应区域功能性损坏。包括（1）突触抑制，通过刺激与电极有突触联系的轴突末端，改变生理电信号的传递。（2）突触阻碍，高刺激信号使生物胞体大量消耗神经递质至衰竭，阻碍生物信号释放与传递。（3）去极化抑制，通过改变离子通过的活性，阻碍神经递质的释放与传递。

概括来说, 目前大量的实验结果表明，深部脑刺激最合理的调节方式是通过电信号刺激来改变大脑皮层活动。这种调节是通过刺激电极对目标区域的生物信号传递的影响来实现的，最终通过神经元-突触系统传向身体各个部位^[21]。

就总体而言，两大理论体系是相互排斥的，认为“抑制效应”与“激发效应”不能同时共存。但是现在也有学者提出生物体内“抑制效应”与“激发效应”共同影响，相互配合起到治疗作用，但是目前尚无实验数据直接证明这一点。

2.2  丘脑神经元模型的建立

闭环DBS系统具有自主调节、自动控制的优点，为了研究该闭环系统的实际可行性，本实验利用MATLAB软件进行仿真。利用模拟的病态神经元放电信号作为反馈信号，经由PID算法整定后，自动输出一个刺激脉冲施加给病态神经元，再观察病态神经元的放电信号是否恢复正常。并依据刺激效果，测出了最佳的PID参数。

要研究闭环DBS的控制效果，首先就要建立被控对象的数学模型。闭环的思路为：病态信号与正常信号的差值作为反馈信号，输入后经由算法处理并使控制器自动输出一个刺激脉冲，该控制信号作用于模型，再观察模型释放的信号是否由病态转为正常态。该模型的建立是基于Rubin-Terman模型^[23,24]，外加刺激可以选择通过脉冲形式作用于该模型。整个神经元模型可以由仅3个动力学变量的微分方程组来描述，方程为：

其中(2-1)式是神经元膜电位的变化规律，分别代表钠离子通道电流、钾离子通道电流、T型钙离子通道电流、漏电流。这些参数的具体描述方式为：

 其中()代表着各离子通道的最大电流，()代表了各离子通道的平衡反电动势，代表的是T型钙离子通道的最大渗透压。代表的是外电场刺激，就是控制器输出的刺激脉冲。和分别是中间变量和的稳态值，它们的时间常数和的计算公式如下：