摘要:氟烷基烯丙基胺类化合物是一类重要的有机中间体，由于它的分子结构中具有多个官能团，由其衍生的各种各样的产物可以通过官能团化获得，如某些氨基酸、生物碱以及糖的衍生物就可以通过双键的官能团化获得。近些年，随着人们对氟化学的深入研究，在生物医药领域，氟元素在医药有机分子中发挥的改性作用越来越受到关注，含氟药物的疗效要比一般药物强好几倍，因此现阶段对其开发非常活跃。通过在胺类药物分子中引入氟元素能够极大地改变这类药物的生物活性和生物体适应性，如可提高它的生物药效率、在生物细胞内的代谢稳定性以及在人体血液中的溶解性等。因此，不管是在实验室研究方面还是在生产应用领域氟烷基烯丙基胺类化合物均具有巨大的合成研究价值。本论文以（R）-α-氟烷基烯丙基胺类化合物的不对称合成作为研究课题，通过条件优化和底物适用性研究探索得到一种能在温和高效的反应条件下获得高产率、高对映选择性的（R）-α-氟烷基烯丙基胺类产物的合成方法。我们的实验研究发现，以DIBAL-H作为还原剂，THF作为溶剂，-78 ^oC的低温条件下对α，β-氟烷基叔丁基亚磺酰酮亚胺还原反应约半小时，反应表现出很好的非对映选择性，可获得结构单一的R型还原产物（dr约为99:1），而且原料的转化率能达100%，产率也较高，（R）-α-氟烷基烯丙基胺类产物的产率可达78%以上。

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1  引言

1.1  胺类化合物的合成研究概述

1.1.1  胺类化合物的简介

胺类是生物界非常普遍存在的一类含氮化合物，胺类可看成是用不同数目或种类的芳香基、烷基等烃基取代氨分子中的氢原子得到的化合物，酰胺、脂肪胺、季铵盐、高分子胺类化合物、醚胺以及芳香胺都是常见的胺类化合物的存在形式。一些生物大分子如蛋白质、核酸、许多激素、抗生素和生物碱等都是由胺衍生而来，它表现出的生理活性和生物活性在生物医药研究方面显得极其重要。临床上使用的许多药物都是是胺或者胺的衍生物，例如医药领域用于治疗抑郁症、减肥、催眠的药物以及HIV蛋白酶抑制剂等都含有胺类化合物的成分。此外，它们也是重要的有机合成中间体，同时，它们在不对称有机小分子催化中也起着相当重要的作用。由此可看出它们是重要的天然产物与药物分子，因此掌握胺的性质和合成方法是研究这些复杂天然产物以及更好地维护人类健康的基础。不管是在药物化学还是在有机化学领域，胺类药物的研究都占有极重要的研究地位 ^[1]，引起了人们对它的广泛关注。总结起来，胺类化合物之所以如此广受青睐与它存在的这几个方面的特异性密切相关 ^[2]：第一，在胺类化合物中，氮原子不仅能以官能团形式存在，如伯胺、仲胺、叔胺、季胺盐等，而且还能拥有各种各样的其他取代基；第二，铵盐一般是具有水溶性的，当胺基遇到某些酸性化合物时它们能结合形成可溶性铵盐，这样它就可以顺利的在生物体内进行渗透、传输或者被生物体吸收，这在药物合成上表现出一种巨大的应用优势。第三，氮原子是一种微结构比较特殊的重要元素，在它的周围可以以氢键、离子键、范德华力的结合形式与受体发生相互作用，另外，它还能与受体通过相互作用结合形成牢固的共价键。

1.1.2 烯丙基胺类化合物的合成研究价值

烯丙基胺类化合物的结构特点是分子中都含有胺基和双键的官能团，此类化合物可大致分为三类，主要包括烯丙基胺、二烯丙基胺、三烯丙基胺。烯丙基胺结构单元也广泛存在于药物分子中^[3]，许多天然产物中都含有烯丙基胺的片段。此外，烯丙基胺作为一类有机中间体在农用化学品、有机合成、树脂改良剂、染料和涂料等方面的应用也比较广泛。另外，它也是一类阳离子聚合单体，以烯丙基胺为原料制备的高分子聚合物具有优良的特性。例如2012年关晓辉，鲁敏，于磊，李彦英，许颖^[4]等人还以烯丙基胺为单体对细菌纤维素进行接枝共聚改性研究成功获得了具有高反应活性的细菌纤维素。烯丙基胺在铑催化剂的催化作用下，与一氧化碳反应可生成具有重要应用价值的丁内酰胺，我们利用它可作为化学品制造业的增塑剂，还可应用它制备两性高分子聚合物。另外，具有光学活性的手性烯丙基胺还是医药研究领域一类很重要的中间体^[5]，一些氨基酸、生物碱等是烯丙基胺化合物衍生物。手性烯丙基胺也可作为工业生产中间体，例如，利用它可制备硅胶产品、合成化妆品乳液、合成有机树脂的改性剂等。因此, 手性烯丙基胺是烯丙基胺有机合成方面的一个重要目标。

二烯丙基胺也有广泛的用途^[6]，它也可以作为制药中间体在生物医药领域占据一席之地，某些聚合物单体是由二烯丙基胺聚合得来，在生产生活中的应用也很重要，如作为水处理的净水剂、合成树脂的改性体等。相比较而言三烯丙基胺在同样具备以上胺类化合物的优点，除此之外，由于在它的分子结构中含有多个双键，因此在聚合反应中它可以发挥独到的优势，它可作为聚酯反应的催化剂，也可应用于辅助交联聚合达到来增强聚合物的强度的目的。综合而言，烯丙基胺类化合物不仅具有极高的应用价值，还有很大的发展潜力，值得一代代研究者为之努力。

日本高砂^[7]公司通过采用不对称催化的办法将烯丙基胺应用于工业生产出大规模的（-）-薄荷醇，这个实例充分说明烯丙基胺不仅仅局限于实验室研究，更在工业生产中取得了巨大进展。

1.1.3 氟烷基胺类化合物的合成研究价值

氟烷基胺类化合物是一类非常重要的有机合成中间体，它在药物设计方面极具潜力，这主要有以下几个方面原因^[7]：第一，含氟烷基的亲酯性特别好，有利于药物在生物体内的传输；第二，由于氟原子是所有元素中电负性最大的，含氟烷基具有很强吸电子作用，这就降低了氟烷基临近氮上的电子云密度，从而降低了氮的碱性；第三，氟烷基的存在会影响药物在生物体的代谢过程，一定程度上能够降低药物的毒性，并且增加了药物的生物活性和生物体适应性；第四，氟烷基的存在使得氮的碱性减弱，氮上氢的酸性增加，这增强了药物分子内或分子间的氢键的相互作用，改变分子构型，并能影响药物分子与受体分子之间的接触，

氟烷基胺类化合物由于氟原子的存在使得它具有许多优良特性，自然界中存在的氟单质是一种淡黄色的气体，由于它的化学性质非常活泼，在所有元素中氟的电负性最高，是氧化性最强的气体单质，所以氟元素多以化合物的形式存在于各种矿石中^[8]。不得不说氟确实是一种很特殊的元素，很多有机化合物通过引入氟元素显示出和原来相比较非常特殊和奇异的性质，以至于人们把氟化学专门划出一个分支门类进行更为深入的研究。人们发现氟烷基胺类化合物分子中靠近氨基的氢原子被氟原子取代后，分子的物理、化学和生物等方面的性质都受到很大的影响。比如，乙基胺^[9]通过β–氟代类似物的pKa值分别为10.7(CH₃CH₂NH₂), 8.97(CH₂FCH₂NH₂), 7.52(CHF₂CH₂NH₂) 5.7(CF₃CH₂NH₂)，这是意想不到的结果。通常来说，pKa 值的变会化对药物分子的亲合力和动力学代谢性能产生十分重要的影响。强碱性的基团由于其穿透细胞膜的能力差导致分子的生物活性降低，而氟原子的引入会使得药物分子的 pKa 值在一定程度上有所下降，这样就可提高药物分子对细胞膜的穿透性，从而增强了其生物活性。

目前，已有一些含氟胺类药物^[1]上市或证明其具有优良的生物活性，如抗抑郁试剂（如图1-2），中性肽链内切酶抑制剂（如图1-3）。

如此看来，氟烷基胺类化合物在药物化学中占据非常重要的地位，以上这些生理活性化合物等可以明显的看出，药物分子中的含氟胺结构都具有特定的立体构型。而且研究表明大多数药物都是立体构型单一的化合物。因此高区域高立体选择性的合成具有光学活性的含氟胺类化合物极其重要。